Composte tra il 62 e il 65, dopo il ritiro di Seneca dalla vita pubblica, i 20 libri delle 124 lettere a Lucilio ci sono giunti in due corpora distinti e con una diversa tradizione manoscritta. Al primo appartengono le epistole 1-88, con un'ulteriore suddivisione fra 1-52 e 53-88; il secondo raggruppa le epistole 89-124. Non è escluso, però, che nell'antichità circolasse un terzo corpus, come potrebbe far pensare la menzione, da parte di Gellio, di un contesto a noi ignoto del XXII libro.

Lucilio, il destinatario, di origini non altolocate era riuscito a divenire eques e proprio nel 63-64 aveva ricevuto importanti incarichi amministrativi in Sicilia e a lui che si era cimentato nella carriera letteraria, sia in prosa che in poesia, Seneca aveva dedicato, intorno agli stessi anni, oltre al De providentia e alle Naturales quaestiones, anche i perduti Moralis philosophiae libri.

Messaggio fondamentale delle Epistulae, è l'esortazione a sapersi allontanare dalla attività pubblica e a riuscire a utilizzare nel modo migliore la raggiunta condizione di otium, che si configura qui come una conquista, consigliata da chi sa molto bene di aver trascorso la maggior parte dell'esistenza immerso negli impegni pubblici.

Il ruolo di Lucilio è duplice: da un lato egli appare come il reale destinatario dei precetti del filosofo, dall'altro costituisce il pretesto perché Seneca stesso apprenda gradualmente il giusto modo di vivere, ma anche quello di morire, e in particolare tramite il suicidio - dolorosa premonizione - prima esaltato come prova del giusto disprezzo della morte, poi visto come rimedio necessario alla decadenza fisica, infine proposto come la scelta obbligata per il saggio. La formula epistolare adottata giustifica la secolare controversia fra quanti pensano a una destinazione pratica delle lettere e quanti, invece, ritengono che esse siano state concepite in vista di una pubblicazione libraria.

Seneca scrive con la consapevolezza dell'innovatore, convinto d'introdurre un genere letterario-filosofico ancora sconosciuto alla cultura latina; in effetti, il suo è il primo epistolario letterario della civiltà occidentale, in cui l'epistola, è motivata da occasioni personali e contingenti e tende progressivamente a trasformarsi in ampio trattato di contenuto didascalico, seguendo un percorso ideale verso la virtù.